ЛСД був вперше синтезований швейцарським хіміком Альбертом Хофманом у 1938 році з лізергінової кислоти за допомогою зернових грибів у спробі створити новий аналептик. Гофманн виявив його сумнозвісний ефект після того, як він ненавмисно ввібрав відносно велику кількість через свою шкіру. Згодом ЛСД викликав винятковий інтерес у психіатрії в 1950-х і на початку 1960-х років, коли компанія Sandoz поширювала його серед дослідників у спробі знайти ринкове застосування.
Психотерапія за допомогою ЛСД практикувалася в 1950-х і 1960-х роках психіатрами з багатообіцяючими результатами в лікуванні таких захворювань, як алкоголізм. ЛСД та інші психоделіки згодом стали синонімами контркультурного руху, що призвело до того, що ЛСД розглядався як загроза для американської адміністрації, а в 1968 році він був включений до Списку I.
